美工招聘 例例声辉丨宋子正教授：曲拉西利全程护髓，守护小细胞肺癌患者化疗之路

发布日期：2024-08-23 07:24    点击次数：52

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前言

化疗是治疗的重要手段，但化疗导致的骨髓抑制（CIM），严重影响患者生活质量和治疗效果。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂曲拉西利，被批准用于广泛期小细胞肺癌患者化疗前使用，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率[1]。曲拉西利的临床应用有望给临床患者带来新的治疗转机。

本期“例例声辉”栏目，我们邀请河北大学附属医院宋子正教授为我们分享两例曲拉西利联合化疗一线治疗小细胞肺癌患者的病例，并邀请宋子正教授解读曲拉西利在预防化疗相关骨髓抑制中的表现，以飨读者。

专家简介

宋子正 教授

河北大学附属医院肿瘤內科病区主任

中国专业委员会青年委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

河北省肺癌防治技术与工程分会常委

河北省预防医学会第一届肿瘤防治与康复专业委员会副主任委员会

河北省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会常务委员

河北省抗癌协会第一届整合肿瘤学分会副主任委员

河北省抗癌协会委员

河北省抗癌协会青年学组委员

河北省医师协会放射性粒子治疗学组委员会委员

保定市抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员

保定市医学会肿瘤学分会专业委员会秘书

保定市抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委员

病例1

病例回顾美工招聘

病史

基本信息：患者男，65岁。

主诉：确诊肺癌1周，于2022年2月27日首诊。既往体健。

现病史：查体显示左下肺呼吸音低。ECOG评分为1分。

辅助检查

肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高，其他肿瘤标记物均正常。

胸增强CT：左肺下叶恶性病变伴纵隔和左肺门多发淋巴结转移；肝脏有转移瘤。

头颅增强核磁共振：左侧侧脑室前角周缘、右侧额叶、脑干和小脑多发小结节，考虑转移。

支气管镜检查和病理检查：左肺下叶中心小细胞癌，免疫组化结果支持这一诊断。

PET-CT：显示左肺下叶近肺门区占位，大小约4.5×4.2×8.9cm，SUVmax 18.7，伴左肺下叶不张，纵隔及双肺门多发淋巴结、肝脏、双侧肾上腺及多处骨骼高代谢灶，考虑转移。

图1 基线 2022-02-22胸部PET-CT

诊断结果

左肺下叶中心型肺癌（T4N3M1c IVB期，广泛期），小细胞肺癌，伴有纵隔、双肺门淋巴结、肝脏、颅内、双侧肾上腺及多发骨转移，患者出现癌性疼痛。

治疗经过

患者于2023年3月1日，开始接受度伐利尤单抗注射液（1500mg d1）并于次日开始接受CE化疗方案（卡铂450mg d1，依托泊苷170mg d1-3）。考虑到CE化疗属于中危化疗方案，为避免发生CIM，故而联合应用曲拉西利（430mg d1-3），在化疗前4小时静脉滴注，后续监测CIM相关指标。治疗1周期后，CIM为0度，继续3个周期的治疗。2023年4月12日，随访结果显示，患者疗效评估达到部分缓解（PR），治疗过程中骨髓抑制为0度，胃肠道反应1级。2023-05-26、2023-06-16继续后续第五和第六周期的治疗方案，随访结果显示，血象变化在正常范围内，疗效继续维持在部分缓解（PR）。2023-07开始进行免疫维持治疗。

图2 第二个治疗周期后PET-CT随访，疗效评估为PR

图3 前四治疗周期随访血象变化图，白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）

图4 第五、六治疗周期血象变化，白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、血小板（PLT）、血红蛋白（HGB）

病例小结

美工外包

该患者经过六个周期的治疗，肿瘤显著缩小，部分缓解（PR）。治疗期间血象保持稳定，未出现严重的骨髓抑制。曲拉西利在预防化疗引起的骨髓抑制中表现出良好效果，确保了化疗的顺利进行，提高了患者的生存质量。

病例2

病例回顾

病史

基本信息：患者男，53岁。

主诉：痰中带血3个月，诊断右肺小细胞癌20天。

现病史：2022年10月出现咳嗽、咳痰，伴痰中带血。2022年12月19日外院胸部CT提示右肺占位，2022年12月28日外院胸部增强CT显示右肺上叶肺门旁占位，考虑中央型肺癌可能，并发现纵隔多发小淋巴结。支气管镜检查发现右肺上叶前段肿物。病理检查结果为右肺上叶前段活检符合小细胞癌。于2023年1月28日入院，ECOG评分为1分。

辅助检查

肿瘤标志物：肿瘤标志物NSE升高至19.9ng/ml。

颈胸腹盆腔增强CT：右肺上叶占位，电商设计师中央型肺癌可能；双肺多发磨玻璃结节；右肺上叶前段炎性索条，双肺间质性改变；双侧腋窝多发小淋巴结。

头颅增强核磁：右侧顶叶、左侧额叶结节占位，考虑转移瘤。

图5 入院检查增强CT和核磁结果

诊断结果

右肺上叶小细胞癌（cT4N2M1c ⅣB期广泛期），伴有纵隔淋巴结转移、双肺多发转移、颅内多发转移。

治疗经过

2023年2月2日，患者开始接受一线免疫联合化疗。治疗方案为PD-1抑制剂（d0）联合依托泊苷（190mg d1-3）和卡铂（500mg d1），每21天为一个周期，共2个周期。辅助用药为曲拉西利（300mg d1-3）以保护骨髓。治疗过程中患者未出现骨髓抑制，消化道反应为1度。疗效评价为部分缓解（PR）。

2周期后复查显示右肺门病灶、纵隔淋巴结病灶、右肺转移及脑转移病灶均有缩小。第三和第四周期的治疗方案相同，疗效持续稳定，未出现严重不良反应，血象变化在正常范围内，疗效继续维持在部分缓解（PR）。

图6 治疗期间病灶变化

图7 治疗期间血象变化，白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、血小板（PLT）、血红蛋白（HGB）

病例小结

患者接受免疫联合化疗（PD-1抑制剂+依托泊苷+卡铂）共4周期，并辅以曲拉西利进行骨髓保护。治疗期间不良反应较轻，主要表现为0度骨髓抑制及1度消化道反应。疗效评价为部分缓解（PR），右肺门病灶、纵隔淋巴结病灶及脑转移灶均显著缩小。血细胞分析显示治疗过程中白细胞、中性粒细胞、血小板及血红蛋白水平有不同程度波动，但总体可控。

病例1

宋子正教授点评

宋子正

NCCN指南指出，依托泊苷联合卡铂发生中性粒细胞缺乏伴发热（FN）的风险为中风险[2]。严重的FN可使早期死亡率增加15%[3]，总生存率下降48%[4]；另外化疗相关贫血会使多脏器发生缺血缺氧性改变，进而导致临床预后较差[5]，化疗所致血小板减少也会增加患者出血风险，严重危及生命[6]。骨髓抑制的发生，不仅会导致化疗方案的调整和化疗周期的延迟[6]，还会对患者生活质量带来非常严重的影响[7]。因此，化疗导致的骨髓抑制严重影响患者预后，减轻这种抑制可以为患者带来更多的治疗获益。

中国专家推荐骨髓抑制的管理应以预防为主[5，8-9]，但现有的预防手段却存在一定局限性。比如针对中性粒细胞减少的治疗，常用造血生长因子G-CSF，然而临床使用中大约10-30%的患者会出现轻中度骨痛，肌肉骨骼疼痛风险增加约4倍[8]，而针对血小板减少的治疗，操作繁杂，心脏毒性和水肿发生率增加[5]，影响患者生活质量。

曲拉西利作为一种短效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可以诱导骨髓造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在G1期，预防性地对骨髓细胞起到保护作用[1]。G1T28系列02、03、05三项临床研究，III期TRACES研究及真实世界研究中均显示出了曲拉西利在化疗前应用的良好安全性以及全系骨髓保护特性[10-13]。G1T28系列三项临床研究的汇总分析[10]显示，与对照组相比，曲拉西利的应用将4级粒细胞减少发生率由52.9%降到11.4%，3/4级血小板减少发生率由37.7%降到1.9%，3/4级贫血发生率由31.9%降到20.3%，体现出曲拉西利能够从源头保护中性粒细胞、血小板和红细胞这三系骨髓细胞，从而提高化疗耐受性。通过确保患者能够接受足量且完整疗程的化疗，曲拉西利不仅最大化了患者的生存获益，还显著提升了患者的生活质量。

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参考文献：

[1] 冯继锋,等.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识，中华肿瘤杂志, 2023,45(7) : 575-583.

[2] Griffiths EA, Roy V, Alwan L, et al. NCCN Guidelines® Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2022. J Natl Compr Canc Netw. 2022 May;20(5):436-442. doi: 10.6004/jnccn.2022.0026. PMID: 35545171.

[3] Lyman GH, Michels SL, Reynolds MW, et al. Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia. Cancer. 2010 Dec 1;116(23):5555-63. doi: 10.1002/cncr.25332. Epub 2010 Aug 16. PMID: 20715160.

[4] Gregory SA, Trümper L. Chemotherapy dose intensity in non-Hodgkin's lymphoma: is dose intensity an emerging paradigm for better outcomes? Ann Oncol. 2005 Sep;16(9):1413-24. doi: 10.1093/annonc/mdi264. Epub 2005 Jun 2. PMID: 15932900.

[5] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2023年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(12) : 1032-1040. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230711-00289

[6] 中国临床肿瘤学会肿瘤化疗所致血小板减少症共识专家委员会，中华肿瘤杂志, 2018,40(9) : 714-720. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.09.014

[7] Epstein RS, Aapro MS, Basu Roy UK, et al. Patient Burden and Real-World Management of Chemotherapy-Induced Myelosuppression: Results from an Online Survey of Patients with Solid Tumors. Adv Ther. 2020 Aug;37(8):3606-3618. doi: 10.1007/s12325-020-01419-6. Epub 2020 Jul 8. PMID: 32642965; PMCID: PMC7340862.

[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会,马军,秦叔逵.中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021)[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(7):638-648

[9] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 46(18): 923-929. DOI: 10.3969/j.issn.1000-8179.2019.18.914

[10] Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z,et al.Effects of Trilaciclib on Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Patient-Reported Outcomes in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Pooled Results from Three Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460.

[11] Cheng Y, Wu L, Huang D. Myeloprotection with Trilaciclib in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Receiving Standard Chemotherapy (TRACES). 2022 WCLC, Abstract EP08.02-078.

[12] Liu Y, Wu L, Huang D, et al. Antitumor Activity and Safety Profile of Trilaciclib in Chinese patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC) receiving Chemotherapy (TRACES): Updated results from TRACES.2023 ESMO. 1998P.

[13] Goldschmidt J, Hart L, Scott J, et al. Real-World Outcomes of Trilaciclib Among Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Receiving Chemotherapy. Adv Ther. 2023;40(10):4189-4215.

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